治療新冠病毒感染肺炎什么是單克隆抗體？它是怎樣起作用的？

治療新冠病毒感染肺炎什么是單克隆抗體？它是怎樣起作用的：

　　繼血漿療法之后，其他抗體療法也在積極試驗中。在疫苗出現(xiàn)之前，單克隆抗體是治療新冠肺炎的優(yōu)選之法。

　　新冠病毒特異性抗體(黃) | interactive-biology網(wǎng)站

　　作者 | 湯波 徐斯佳

　　新冠肺炎全球肆虐已近半年，各國正在積極開發(fā)候選疫苗，各種潛在的治療方法也在緊張開展臨床試驗，抗體療法正是其中之一。目前，國內(nèi)外多家研究機構(gòu)開展了單克隆抗體治療新冠肺炎(COVID-19)的臨床試驗，療效值得期待。

　　什么是單克隆抗體？它是怎樣起作用的？和血漿療法相比，有何優(yōu)點呢？今天一起了解一下。

　　抗體：阻擊病原的人體衛(wèi)士

　　當細菌、病毒等入侵人體，會觸發(fā)我們免疫系統(tǒng)的保護程序，盡快清除這些不速之客。其中，發(fā)揮主要作用的是一類人體合成的特殊蛋白質(zhì)——抗體?？贵w療法，就是用基于這些抗體研發(fā)的藥物治療患者。

　　抗體能特異性地與疾病相關(guān)細胞或分子結(jié)合，它們的主要作用有2種：

　　其一，甄別有害對象。在有害細胞或病原體上掛上標簽，刺激患者的免疫系統(tǒng)來攻擊它們。

　　其二，中和關(guān)鍵分子。如搶先與新冠病毒進入人體細胞所必須的“門戶分子”結(jié)合，讓病毒無從感染。

　　抗體療法的專一性，讓它能避免傷及正常組織，減少副作用，是“精準醫(yī)療”時代備受關(guān)注的分子靶向療法的代表。

　　平常語境中，靶向藥物、靶向療法等概念，可能在癌癥治療中更常被提及，但實際上，抗體療法現(xiàn)在越來越多地運用到了感染性疾病治療中。比如，新冠肺炎。

　　用腫瘤生產(chǎn)單克隆抗體

　　血漿療法的本質(zhì)就是抗體療法。新冠肺炎恢復(fù)者的血漿中含有多種天然抗體，可用來救治尚未產(chǎn)生足夠抗體的患者。中國已率先將血漿療法用于臨床危重患者的救治，初步臨床試驗顯示大多數(shù)患者癥狀得到好轉(zhuǎn)，部分甚至得以康復(fù)出院。

　　但血漿療法看似天然，實際上不確定因素很多。如治療性血漿來源有限;不同人血漿中的抗體濃度及活性不盡相同，效果難以把控;除有用抗體外，血漿中也含有較多雜質(zhì)，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，或引發(fā)安全性風(fēng)險等。

　　相對而言，成分單一、劑量精準的抗體藥物比血漿的安全性更高，療效更顯著。其中，單克隆抗體藥物最為常用。

　　人體的免疫B細胞是制造天然抗體的兵工廠，多種B細胞可以產(chǎn)生多種不同抗體。單克隆抗體就是由單一種類的B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一的、只針對某一特定目標的抗體。

　　腫瘤細胞有無限繁殖的能力，讓人頭疼不已，科學(xué)家們卻巧妙地利用這種特性，將具有分泌特異抗體能力的B細胞和腫瘤細胞(如骨髓瘤細胞)融合，形成雜交瘤，來生生不息、源源不斷產(chǎn)生具有治療效果的抗體。

　　現(xiàn)在，這些抗體已被用在新冠肺炎的臨床試驗。

　　單克隆抗體治療新冠肺炎初顯成效

　　目前大家比較熟悉的新冠病毒入侵人體細胞的途徑是，病毒表面的刺突蛋白與人體細胞表面的ACE2蛋白結(jié)合，從而錨定并進入細胞。但是，最近第四軍醫(yī)大學(xué)陳志南院士團隊研究發(fā)現(xiàn)，這不是唯一途徑。

　　人表皮細胞上的另一種CD147蛋白也可被新冠病毒結(jié)合，為其入侵宿主細胞開后門。3月24日，該團隊公布了一項抗體藥物 Meplazumab(美普拉珠單抗)治療新冠肺炎的小型臨床試驗結(jié)果。

　　美普拉珠單抗可競爭性地結(jié)合CD147，阻斷新冠病毒刺突蛋白與之的結(jié)合，從而阻止病毒不斷感染新的細胞。

　　經(jīng)試驗，17位新冠肺炎患者(4位普通患者、6位重癥、7位危重)注射藥物后，癥狀改善明顯快于對照組，病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間從平均13天縮短到了3天。

　　雖然相關(guān)研究論文還須通過同行評議才能正式發(fā)表，不過，從目前公布的結(jié)果看，美普拉珠單抗能縮短重癥和危重患者出院時間，提高治愈率，不良反應(yīng)較輕微，具有治療新冠肺炎重癥和危重患者的良好潛力，值得繼續(xù)開展更大規(guī)模的臨床試驗。

　　避免“細胞因子風(fēng)暴”，抗體也有效

　　除了阻止病毒“勾搭”人體細胞，抗體還可用于防止細胞因子風(fēng)暴炎癥風(fēng)暴)。

　　人體炎癥反應(yīng)的初衷是將感染限制在局部，并激活免疫系統(tǒng)來清除病原體。感染會刺激體內(nèi)分泌一些細胞因子，促進炎癥反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒侵入人體后可引發(fā)免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)，釋放大量細胞因子，攻擊肺部正常組織，甚至引發(fā)全身細胞因子風(fēng)暴。這是導(dǎo)致危重患者死亡的重要原因之一。

　　白細胞介素6(IL-6)就是參與炎癥的主要細胞因子之一，阻斷IL-6有望減輕過度的免疫反應(yīng)，避免“細胞因子風(fēng)暴”，對重癥或危重新冠肺炎患者的治療有積極意義。

　　據(jù)生物世界(Bioworld)網(wǎng)站報道，瑞士羅氏集團下屬基因泰克公司于4月份在全球招募330位重癥新冠肺炎患者，開展白細胞介素6(IL-6)抑制劑Tocilizumab(托珠單抗)的臨床III期試驗。

　　托珠單抗是一種人源化抗IL-6受體的單克隆抗體，2003年進入臨床研究，2010年被美國FDA批準治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2017年又被批準治療接受CAR-T免疫療法的白血病或淋巴瘤患者所引發(fā)的嚴重細胞因子釋放綜合征，這也是托珠單抗被用于治療細胞因子升高的新冠肺炎患者的主要基礎(chǔ)。

　　目前，托珠單抗已被中國衛(wèi)生健康委員會納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中，用于“雙肺廣泛病變者及重型患者且實驗室檢測IL-6水平升高者”的免疫治療。據(jù)悉，“托珠單抗+常規(guī)治療” 的“中國方案”已在20多個國家推廣應(yīng)用。

　　現(xiàn)在，國內(nèi)至少有4項托珠單抗治療新冠肺炎的臨床試驗已啟動。美、意、法、日等多國的臨床試驗也陸續(xù)開展。

　　此外，美國制藥巨頭再生元(Regeneron)公司宣布，將與法國賽諾菲(Sanofi)公司合作開展用另一種IL-6抑制劑Kevzara(凱夫薩拉)治療重癥新冠患者的臨床II\III試驗，計劃招募400位重癥患者。

　　凱夫薩拉是一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的全人源化單克隆抗體藥物，2017年獲得美國FDA批準。根據(jù)其作用原理，同樣有望減輕重癥新冠肺炎患者的炎癥反應(yīng)。這一臨床試驗受到美國政府的歡迎。凱夫薩拉已被美國FDA批準用于新冠病毒感染者的檢測。

　　該公司計劃于5月中旬開始大規(guī)模生產(chǎn)凱夫薩拉，希望到今年夏季末每月能達到數(shù)十萬劑的產(chǎn)能。

　　更多抗體類新藥正在研發(fā)

　　除了在已批準上市的單克隆抗體藥物(原本用來治療其他適應(yīng)癥)中尋找新冠肺炎的候選藥物，針對新冠病毒的新抗體藥物研發(fā)也在全球范圍內(nèi)積極展開。

　　3月12日，荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心(Erasmus Medical Center)和烏得勒支大學(xué)(Utrecht University)的科研人員宣布，已分離出一種能特異中和SARS病毒和新冠病毒的單克隆抗體，該抗體通過結(jié)合冠狀病毒刺突蛋白，改變其結(jié)構(gòu)，使得其無法結(jié)合宿主細胞，理論上具有防止多種冠狀病毒感染的潛力，也可用于新冠病毒感染者的檢測。

　　不過，目前該研究還處于體外細胞實驗階段，在人體內(nèi)功能如何，需要更多的動物、臨床試驗數(shù)據(jù)。

　　美國再生元公司也于3月稱，他們的研發(fā)人員已分離出數(shù)百種可中和新冠病毒的單克隆抗體，來源包括新冠肺炎恢復(fù)者的血漿，目前正在進行分類和鑒定，有希望開發(fā)出用于新冠肺炎的雞尾酒療法(即多種藥物混合療法)。

　　隨著研究的不斷深入，相信單克隆抗體療法的價值將得到更多印證，有望在治愈新冠肺炎乃至未來其他感染性疾病的救治中發(fā)揮更重要的作用。

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